ロウ症候群

ロウ症候群とは

ロウ症候群とは、1)眼症状、2)中枢神経症状、3)腎症状の3つの症状を示す遺伝性の病気です。基本的には男の子に発症しますが、ごく稀に女の子にも発症すると言われています。


診断基準

ロウ症候群の症状

ロウ症候群の患者さんでは以下の3つの症状を認めます。
1） 眼症状
先天性白内障などの異常がみられます。先天性白内障は、生まれた時からほぼ全例に両側性に認められます。視力は大部分の患者さんが0.2以下と言われています。
2） 神経症状
認知機能の障害、精神運動発達遅滞、けいれん、行動異常、筋緊張低下などがみられます。 認知機能の障害や発達遅滞の程度には個人差がありますが、大半は軽度から中等度の障害となります。多くの患者さんで自立歩行が可能となるのは6-13歳と言われています。半数弱の患者さんにけいれん発作を認めますが、発作形式には個人差があります。自傷行為などの行動異常が加齢に伴い、約半数に発症すると言われています。
3） 腎症状
近位尿細管という部分が障害され、アミノ酸、ブドウ糖、電解質が再吸収できずに尿中に漏れる状態になります（ファンコニ症候群）。その結果、体重増加不良、くる病、代謝性アシドーシス（血液が酸性になること）などの症状が現れる場合があります（表1）。また、尿中のカルシウム排泄が増加し、その結果、約半数の患者さんに腎臓の石灰化が認められます。国内の検討では、30-40代で末期腎不全に至る患者さんが多い傾向にあります。

表1　国内のアンケート調査をもとにしたロウ症候群の症状
（平成27～28年度厚生労働科学研究（難治性疾患政策研究事業）「尿細管性蛋白尿を呈する遺伝性疾患の全国調査」より）


β2MG: β2ミクログロブリンという低分子蛋白の一種。

ロウ症候群の治療

　治療は、対症療法が中心となります。白内障に対しては手術が必要なことが多いです。けいれんに対しては抗けいれん薬を使用し、筋力低下に対しては理学療法を行います。腎不全に対しては、各種対症療法を行います。また、末期腎不全となり透析や腎移植を行った報告もあります。

Q&A

1) この病気の患者さんはどのくらいいるのですか

男児10万人に数人の発症とされていますが、正確な発症頻度や患者数は不明です。

2) この病気の原因はわかっているのですか

本症の原因として、X染色体上に責任遺伝子OCRLが同定されています。

3) この病気は遺伝するのですか

X染色体劣性遺伝疾患であることがわかっています。

※解説　
保因者とは、病気の原因となる遺伝子（図のX’ 染色体）を持っていますが、発症していない人を指します。
図1の場合、母は病気の原因となるX’ 染色体を持っていますが、もう片方の染色体は正常（X染色体）なため、病気は発症せずに保因者となります。その子どものうち、一つしかX染色体を持たない男の子において、母のX’ 染色体を受け継いだ場合は病気を発症します。また、女の子においては、仮にX’ 染色体を受け継いでも片方は正常なために、母と同様に保因者となります。
図2の場合、父は病気の原因となるX’ 染色体を持っており、X染色体はこの一つだけであるため、病気を発症します。その子どものうち、男の子らは母から正常なX染色体を受け継ぐため正常です。一方で、女の子らは病気の原因となるX’ 染色体を父から受け継ぐため、全員保因者となります。

4) この病気はどういう経過をたどるのですか

治療は、対症療法が主体となります。腎機能障害は進行性で、30-40歳頃に末期腎不全に進行することが多いと言われています。

診断・治療指針
(医療従事者向け)

○　概要

  • 概要
    Lowe症候群（OMIM 309000）は眼・脳・腎症候群 (oculo-cerebro-renal syndrome of Lowe:（OCRL）ともよばれ、先天性両側性白内障（緑内障）、中枢神経症状、腎症状の三徴を示す疾患である。Phosphatidylinositol 4, 5-bis-phosphate-5-phosphatase｛PtdIns(4, 5)P2｝をコードするOCRL遺伝子の異常により発症する。X染色体劣性遺伝疾患であるため、基本は男子に発症するが、X染色体と常染色体の間における均衡転座による軽症女児例の報告もある。その頻度は50万人～100万人に1人程度と推定されており、非常にまれな疾患である。
  • 原因
    X染色体長腕のXq25-26.1に24エクソンからなる責任遺伝子OCRL（MIM 300535）が同定されている。OCRLのコードするOCRL蛋白はphosphatidylinositol 4, 5-bis-phosphate-5-phosphatase｛PtdIns(4, 5)P2｝として生体内で生理活性分子として働き、膜輸送や細胞のアポトーシス、細胞骨格制御など、多様な細胞機能の調節に関与すると考えられている。この異常により、細胞骨格のremodelingやendocytosisが障害を受けることが主たる病態と考えられているが、遺伝子発現は様々な臓器に普遍的にみられるにもかかわらず臨床上問題となる標的臓器が限られることや、酵素活性欠損と様々な臨床症状との詳細な関連については、いまだ不明である。 OCRL遺伝子異常はLowe症候群だけでなくDent病（Dent disease-2）の原因にもなる。Dent病では低分子蛋白尿、高Ca尿症、腎石灰化等を認めるが、白内障や精神発達遅滞はともなわない。同じ遺伝子異常で異なる臨床像を呈するメカニズムの詳細は明らかにされていない。
  • 症状
    Lowe症候群の症状は大きく眼症状、中枢神経症状、腎症状の3つに分けられる。
    1） 眼症状
    出生時よりほぼ全例に両側性の先天性白内障を認める。これは、水晶体上皮の遊走障害が原因であり、胚形成の早期に発生するため胎児超音波検査で確認されることもある。また、眼瞼炎を伴い外科的治療を要する重度の緑内障が通常1歳までに約50%の患児で発症する。外傷の既往なしに角膜瘢痕およびケロイドが通常5歳未満の患者の約25％に発症する。部分的な網膜変性を原因とする視力低下を認め、視力は0.2以下がほとんどである。その他、角膜変性、眼振、斜視、小眼球症などもみられることがある。女性carrierは通常無症状であるが、細隙顕微鏡による観察で90%以上に水晶体の微細混濁を認めるとされる。
    2） 神経症状
    すべての小児が、出生時に深部腱反射の減弱を伴う重度の筋緊張低下を認める。粗大運動発達が遅れ、患者の75%が自立歩行可能となるのは6-13歳である。また、精神発達遅滞は中等度以上であり、IQは50以下であることが多い。痙攣発作は30-50%に認めるが、特定の発作型はない。その他、行動異常（自傷行為、易刺激性、自閉など）は加齢に伴い発症し悪化すると言われている。筋電図検査は正常であり、筋生検では、ミオパチーや神経原性筋萎縮を認める。MRI検査では、軽度の脳室拡大、脳室周囲の嚢胞性病変を認めることが多い。
    3） 腎症状
    腎症状は、新生児期～乳児期早期にみられるFanconi症候群に始まる。低分子蛋白尿や中等度のアルブミン尿は常に認めるが、尿糖の合併は稀である。その他の腎症状としては、アミノ酸尿、HCO3–の再吸収不全による近位尿細管性アシドーシス、ならびに、リン酸塩の喪失などを認めるが重症度は個人差が大きく様々である（表1）。また、高カルシウム尿症はしばしばみられ、腎石灰化を約50%の患者に認める。腎機能に関しては、最近国際的な後ろ向きコホート研究が報告され、106人のOCRL異常患者(Lowe 症候群88人、Dent disease-2 18人)において、Lowe 症候群がDent disease 2より腎機能低下の進行速度が速いことが示された。腎石灰化、高カルシウム尿症、低分子蛋白尿は腎機能低下とは相関しなかった1)。
    4） その他
    近位尿細管性アシドーシスによる低リン血症・代謝性アシドーシスや筋緊張低下により、くる病・骨軟化症が発生する。また、出生時の体格は正常範囲内だが最終身長は低くなる。前額の突出や眼窩のくぼみなど、特徴的な顔貌を呈する。関節病変(関節腫脹、関節炎)や線維腫、歯嚢胞、二重歯列、停留睾丸、慢性便秘、脊柱側弯症、出血傾向などもみられることがある。
  • 診断基準
    Lowe症候群の診断は特徴的な3症状（両側性先天性白内障、筋緊張低下、Fanconi症候群）から疑い、OCRL遺伝子変異の同定により行われる。
    平成27～28年度に行われた全国調査で、Lowe症候群67名が集積された。低分子蛋白尿（尿β2MG >5000 µg/L）、白内障、精神発達遅滞を100%に認め（表1）2)、これをもとにLowe症候群の診断基準が作成されている。

    • ＜ロウ(Lowe)症候群の診断基準＞

    A 症状
    1.先天性白内障
    2.中枢神経症状（精神運動発達遅滞）

    B 検査所見
    1.尿中β2ミクログロブリン 5,000 µg/L以上

    C 鑑別診断
    Dent病、ミトコンドリア異常症、ガラクトース血症、遺伝性果糖不耐症、Fanconi-Bickel症候群

    D 遺伝学的検査
    １．OCRL遺伝子の変異

    ＜診断のカテゴリー＞

    Definite：Ａの2項目すべて＋Ｂの1項目を満たしＣの鑑別すべき疾患を除外し、Ｄを満たすもの
    Probable：Ａの2項目すべて＋Ｂの1項目を満たしＣの鑑別すべき疾患を除外したもの

  • 治療法
    1) 眼症状
    白内障に対しては、水晶体摘出をできるだけ早期に施行する必要がある。緑内障の合併症を考慮し、人工水晶体の装着は行わないことが多い。その他、眼圧を定期的にチェックすることは必須である。
    2) 中枢神経症状
    精神運動発達遅滞については、適切で十分な療育（発達支援）が必要である。詳細に評価の後、地域の発達センターや療育施設における療育を進める。行動異常（異常な興奮、常同運動など）を伴う場合があり、それらが日常生活に支障がある場合には薬物療法を考慮する。文献的には非定型抗精神病薬（クロミプラミン、パロキセチン、リスペリドンなど）が有効と報告されているが、本邦では保険適応としてはリスペリドンとアリピプラゾールが使用しやすい。またてんかんを合併した場合には抗てんかん薬の投与が必要となる。これらの薬物療法においては腎臓専門医と相談して腎機能に注意し、薬物を選択する必要がある。抗てんかん薬の場合には血中濃度測定が可能であり、有効濃度の維持に努める。
    ３）腎症状
    近位尿細管性アシドーシスの是正が最も重要であり、クエン酸Na/K塩、あるいは重曹による治療が必須である。低リン血症によるくる病の発症例では活性型ビタミンDおよび中性リン酸塩の投与が必要である。しかし、過剰投与による腎石灰化に注意が必要であり、尿中Ca/Crをモニターしながら行う。
  • 予後
    一般的な生命予後は40歳代とされ、主な死因は進行性の腎不全と腎不全関連合併症とされる。しかし、成人の腎機能データは限られており、今後明らかにしていく必要がある。 また、透析導入や腎移植に対する統一的な見解はなく、アドヒアランスの問題や家族の希望から行われないこともあるが、ごくまれに移植例の報告もある。医療介入による生命予後の改善については今後の調査が必要である。

表2　国内のアンケート調査をもとにしたLowe症候群の臨床症状の頻度
（平成27～28年度厚生労働科学研究（難治性疾患政策研究事業）「尿細管性蛋白尿を呈する遺伝性疾患の全国調査」より）

参考文献

1) Zaniew M, Bökenkamp A, Kolbuc M. et al.: Long-term renal outcome in children with OCRL mutations: retrospective analysis of a large international cohort. Nephrol Dial Transplant 33: 85-94. 2018
2) 三浦健一郎：尿細管性蛋白尿を有する遺伝性疾患の全国調査．厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業, 平成28年度総括・分担研究報告書, 2016.

この病気に関する資料・関連リンク

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