バーター/ギッテルマン症候群

○　概要

• 概要
  先天性の尿細管機能異常により、低カリウム血症と代謝性アルカローシスを認め、それによる臨床症状を呈する疾患である。さらに、二次的要因である、緩下剤、利尿薬の常用、極端なやせなどを認めないことが診断の必須条件である。
• 原因
  太いHenleループから遠位尿細管に存在するチャネルや輸送体をコードする遺伝子の異常に伴いナトリウムが尿中に喪失するため、同じ陽イオンであるカリウムも尿中に喪失することで低カリウム血症を発症する。バーター症候群は原因遺伝子により1-5型に分類される（表1）。
  

3. 症状
   低カリウム血症にともなう脱力感や筋症状、多飲・多尿などが主症状である。一部の病型では末期腎不全に進行する。低身長などの成長障害を合併することもある。一部の病型では難聴を合併することもある。また、海外におけるギッテルマン症候群患者における臨床症状の調査の結果、塩分嗜好（塩辛い食べ物を好む）：90％、筋けいれん（こむら返り）：84％、疲労感：82％、めまい：80％、夜間頻尿：80％、口渇：76％、筋力低下：70％（CruzらKidneyInt 2001より抜粋）と報告されており、これらの症状が病気に由来するものであることも医療従事者は認識しておく必要がある。
   
   1） 1型バーター症候群
   フロセミドの作用点であるNa⁺-K⁺-2Cl^–共輸送体NKCC2をコードする遺伝子SLC12A1の異常により発症する。1型は新生児型で、ほとんどの症例で出生前より羊水過多を指摘され、早産、低出生体重で出生する。その後成長障害を伴いやすく、多飲多尿、発熱、嘔吐、脱水などの症状を認める。また、高カルシウム尿症、腎石灰化を認める。末期腎不全へ進行する症例もある。
   
   2） 2型バーター症候群
   カリウム(K)チャネルであるROMKをコードする遺伝子KCNJ1の異常により発症する。羊水過多・早産低出生体重を認め、1型同様に新生児型に分類される。しかし2型においては出生後しばらく高カリウム血症および代謝性アシドーシス、多尿を伴うため、出生直後に2型BSと診断することは非常に困難である。生後数か月より血清カリウム値は低下しはじめるが、1型と比較しカリウムの値低下は比較的穏やかで、正常下限で推移する場合もある。全例において高カルシウム尿症、腎の石灰化を認める。末期腎不全へ進行する症例もある。
   
   3） 3型バーター症候群
   クロライドチャネルであるClC-Kbをコードする遺伝子CLCNKBの異常で発症する。3型は一般的に古典型に分類され、乳幼児期に多飲多尿や成長障害で発見され、腎石灰化を認めず、末期腎不全へと進行することはまれとされている。
   また、尿中カルシウム排泄量もほとんどの症例で正常から軽度上昇程度で、低カルシウム尿症を認める症例や、低マグネシウム血症の症例も報告され、このような症例においてはギッテルマン症候群との鑑別診断が非常に難しい場合がある。
   
   4） 4型バーター症候群、4b型バーター症候群
   新生児型を呈し、感音難聴を伴う。典型例においてはバーター症候群のなかで最重症型を呈する。羊水過多、低出生体重、著明な多尿成長障害、運動発達障害を伴い、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)への反応性が乏しく、幼少時から腎機能障害を認め、末期腎不全へと進行する重症型の臨床経過を辿ると報告されてきた。その後、その責任遺伝子および責任蛋白であるBSNDおよびbarttinがクローニングされた。さらにbarttinは腎および内耳に発現していることも示され、腎尿細管においてClc-KaおよびClc-Kbの共通のβサブユニットとして働いていることが判明した。
   最近、CLCNKA、CLCNKBの両方の遺伝子に同時に変異をもつことで、4型BSと同様の臨床像を示すことが報告されており、これらの症例はbarttinの役割を裏づける結果であり4b型バーター症候群と分類される。
   
   5）ギッテルマン症候群
   Na⁺-Cl^–輸送体NCCTをコードする遺伝子SLC12A3の異常により発症する。典型例においてはバーター症候群に比較し明らかに軽症である。学童期以降、または成人後に多飲多尿全身倦怠感低カリウム血症や低マグネシウム血症に伴う手足のしびれで発見されることもあるが、偶然の採血で診断される例も多数存在する。また乳幼児期に感冒時の脱水症状で発見される症例や、低身長により診断される症例も存在する。ギッテルマン症候群は低カルシウム尿症、低マグネシウム血症を伴うことからバーター症候群と鑑別することができると考えられ、最近までこれらの検査値の違いにより二つの疾患が鑑別されてきた。しかし、前述のように一部の3型バーター症候群とギッテルマン症候群は臨床像、検査データのみでは鑑別が難しく、また、近年、SLC12A3の遺伝子異常を認めるにもかかわらず、低カルシウム尿症低マグネシウム血症を伴わない症例もあると報告されている。以上のことから、遺伝子診断を行うことではじめて確定診断に至る症例も多数存在する。
4. 治療法
   特異的な治療法は存在しない。電解質補充など対症療法が中心である。
   最も重要なのは低カリウム血症に対する治療である。 カリウム製剤を投与する。また、低マグネシウム血症を認める場合はマグネシウムの補充も行う必要がある。塩分制限は行わず、ある程度の摂取は許容する。
   難治例では非ステロイド系抗炎症薬（インドメタシン、インフリーなど）も使用することでほとんどの臨床症状の改善を認めるが、腎機能の悪化を来す恐れがあるため慎重に用いる。

＜診断基準(暫定案)＞
バーター症候群/ギッテルマン症候群の診断基準（研究班作成）

必須条件
1. 低カリウム血症（血清カリウム：3.5mEq/L以下）
2. 代謝性アルカローシス（血液ガス分析[HCO3-]：25mEq/l以上）

参考条件
1. 血漿レニン活性の増加
2. 血漿アルドステロン値の増加
3. 正常ないし低血圧
4. 羊水過多、早産、低出生体重、腎石灰化および高カルシウム尿症（1型、2型バーター症候群が強く疑われる）
5. 羊水過多、早産・低出生体重および難聴（4型バーター症候群が強く疑われる）
6. 低マグネシウム血症、低カルシウム尿症のいずれかまたは両方（3型バーター症候群またはギッテルマン症候群が強く疑われる）
＊上記４−６に当てはまらない場合、3型バーター症候群の可能性を考える

鑑別診断
以下の疾患を鑑別する。
１．二次的要因：利尿剤・下剤の使用、重症妊娠悪阻、神経性食思不振症、習慣性嘔吐、過度のダイエット、アルコール中毒でいわゆる偽性バーター/ギッテルマン症候群を発症する。
２．他の遺伝性疾患：腎低形成、ネフロン癆、Dent病、ミトコンドリア病、常染色体優性低カルシウム血症（Autosomal dominant hypocalsemia: ADH）などの先天性腎尿細管疾患やのう胞性線維症、先天性クロール下痢症。こうした疾患において、同様の病態を呈することがあり、その場合バーター症候群との鑑別は非常に困難であることがある。特に、カルシウム感知受容体（CaSR）遺伝子（CASR）の活性型変異により発症するADHに伴い、BSと同様の病態を発症することが報告され、５型バーター症候群と分類されることがある。しかし、CASRに変異を有してもほとんどの場合バーター症候群様症状を呈さないことから、本診断基準においてはバーター症候群の１亜型には含まないこととする。

遺伝学的検査
表1を参考に遺伝子診断を行う。最近では次世代シークエンサーを用いた解析により、すべての病型を網羅的に解析することが可能である。

＜診断＞

以下のDefniniteを対象とする。
Definite: 必須条件2項目を満たし、鑑別疾患を除外したもので、遺伝子診断で原因遺伝子変異が同定されたもの。
Probable: 必須条件2項目を満たし、鑑別疾患を除外したもので、遺伝子診断で原因遺伝子変異が同定されていないが（未施行または施行したが同定されなかった）、参考条件のうち3項目を満たすもの。